Communiqué de presse

Le tolebrutinib a permis d’allonger de 31 % le délai avant
progression confirmée du handicap dans le cadre d’une
étude de phase III menée chez des personnes présentant une
sclérose en plaques secondairement progressive non active
* Les données présentées au Congrès de l’ECTRIMS montrent que le tolebrutinib, un
inhibiteur de la BTK à pénétration cérébrale, remédie à l’accumulation du handicap se
produisant indépendamment de toute poussée de la maladie.
* Le dépôt de soumissions réglementaires débutera au deuxième semestre de 2024 à
l’échelle mondiale.

Paris, le 20 septembre 2024. Les résultats positifs de l’étude de phase III HERCULES menée chez
des personnes présentant une sclérose en plaques secondairement progressive non active (SEP-SP
non active) ont montré, à 6 mois, que le tolebrutinib a permis d’allonger de 31 % le délai de
progression confirmée du handicap, comparativement à un placebo (HR 0,69 ; IC à 95 % : 0,55-
0,88 ; p=0,0026). L’analyse des données relatives aux critères d’évaluation secondaires a ensuite
démontré que deux fois plus de participants traités par tolebrutinib, soit 10 %, ont présenté une
amélioration confirmée de leur handicap, contre 5 % pour ceux traités par placebo (HR 1,88; IC à 95
% : 1,10 à 3,21; valeur de p nominale = 0,021). Ces résultats ont été présentés aujourd’hui dans le
cadre d’une session d’actualité de la recherche du Congrès 2024 du Comité européen pour le
traitement et la recherche sur la sclérose en plaques (ECTRIMS, European Committee for Treatment
and Research in Multiple Sclerosis), qui se tient à Copenhague au Danemark.

Dr Robert Fox
Vice-Président de la recherche à l’Institut de neurologie de la Cleveland Clinic, Cleveland
(Ohio) et Président du Comité de pilotage de l’étude HERCULES
« La sclérose en plaques secondairement progressive est caractérisée par une aggravation insidieuse
du handicap au fil du temps, indépendamment des poussées, ce qui représente un besoin médical non
pourvu très important car il n’existe pour l’heure aucun traitement efficace. Les résultats de l’étude
HERCULES montrent sans équivoque que le tolebrutinib retarde la progression du handicap chez les
personnes présentant une SEP-SP non active – et même qu’il induit une amélioration chez certaines
d’entre elles – en ciblant de manière unique les processus biologiques dans le cerveau à l’origine de la
progression de la maladie. »
Le Dr. Fox est un consultant rémunéré par Sanofi pour l’étude HERCULES.

L’analyse préliminaire des données de l’étude HERCULES a montré une légère augmentation de
certains événements indésirables parmi les patients traités par tolebrutinib. Des élévations des
transaminases hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (>3xLSN) ont été
observées chez 4,1 % des participants traités par tolebrutinib, contre 1,6 % dans le groupe
placebo, un effet secondaire également rapporté avec d’autres inhibiteurs de la BTK dans le cadre
du traitement de la SEP. Dans le groupe tolebrutinib, une faible proportion de participants (0,5 %)
ont présenté une élévation de leur taux d’ALAT supérieure à 20 fois la limite supérieure de la
normale (>20xLSN), dans les 90 premiers jours du traitement dans tous les cas. Tous les cas
d’élévation des transaminases hépatiques, sauf un, se sont résolus sans autre intervention
médicale. Avant la mise en place d’un protocole révisé assorti d’un suivi plus rigoureux, un
participant du groupe tolebrutinib a dû recevoir une greffe du foie et est décédé de complications
post-opératoires. À ce jour, la mise en place d’un contrôle plus fréquent a permis d’atténuer les
séquelles hépatiques graves. Les autres décès survenus au cours de l’étude n’ont pas été attribués
au traitement, selon les évaluations réalisées par les investigateurs ; le pourcentage de décès a été
identique d’un groupe à l’autre (placebo ou tolebrutinib) et s’est établi à 0,3 %.




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Événements indésirables Tolebrutinib Placebo
(≥10 %*) N=752 (%) N=375 (%)
Infections COVID-19 192 (25,5 %) 85 (22,7 %)
Infections urinaires 85 (11,3 %) 49 (13,1 %)
*pour les participants traités par tolebrutinib

Dr Houman Ashrafian, Ph.D.
Responsable, Recherche et Développement, Sanofi
« Alors qu’il n’existe actuellement aucune option thérapeutique pour le grand nombre de patients
présentant une sclérose en plaques secondairement progressive, le tolebrutinib vient de montrer qu’il a
la capacité de retarder la progression du handicap en ciblant les facteurs sous-jacents de la maladie.
Nous sommes impatients de discuter de ces résultats avec les organismes de réglementation et tout aussi
impatients de connaître les résultats du tolebrutinib dans le traitement de la SEP primaire progressive,
que nous attendons l’année prochaine. Nous remercions sincèrement les participants à l’étude, leurs
familles et les professionnels de santé qui ont mené ces études. »

Les résultats des études de phase III GEMINI 1 et 2 du tolebrutinib, comparativement à Aubagio
(tériflunomide), un traitement de référence, chez des participants présentant une sclérose en plaques
rémittente-récurrente (SEP-RR) ont également été présentés aujourd’hui dans le cadre d’une session
d’actualité de la recherche du Congrès de l’ECTRIMS. Les deux études n’ont pas satisfait à leur critère
d’évaluation primaire correspondant à une diminution statistiquement significative du taux de
poussées annualisé (TPA), comparativement à Aubagio. En revanche, l’analyse groupée des données
relatives au principal critère d’évaluation secondaire a montré qu’à 6 mois, le tolebrutinib a allongé,
de 29 % le délai avant détérioration confirmée du handicap (HR 0,71; IC à 95 % : 0,53-0,95; valeur
de p nominale = 0,023). Ce résultat de 29 % chez les participants présentant une SEP-RR se
rapproche du prolongement de 31 % du délai avant détérioration confirmée du handicap observé
chez les participants présentant une SEP-SP non active. L’impact significatif du tolebrutinib sur
l’accumulation du handicap, comparativement à Aubagio, en l’absence d’un impact statistiquement
significatif sur les poussées, donne à penser que le tolebrutinib pourrait remédier à la neuro-
inflammation latente, qui se manifeste par une progression du handicap indépendamment des
poussées de la maladie.
En outre, les résultats des études GEMINI 1 et 2 ont montré un taux annualisé de poussées
historiquement faible dans le groupe Aubagio ; l’analyse groupée des données n’a révélé aucune
différence entre Aubagio et le tolebrutinib. Ces taux de poussées correspondent approximativement
à une poussée tous les huit ans.

TPA – Tolebrutinib TPA – Aubagio
GEMINI 1 0,13 0,12
(rapport de taux ajusté 1,06; IC à 95 % : 0,80 à 1,39 ;
p=0,67)
GEMINI 2 0,11 0,11
(rapport de taux ajusté 1,00; IC à 95 % : 0,75 à 1,32 ;
p=0,98)
Analyse groupée 0,12 0,12
(rapport de taux ajusté 1,03; IC à 95 % : 0,84 à 1,25 ;
p=0,80)


Selon les résultats préliminaires des données de tolérance groupées des études GEMINI 1 et 2, les
événements indésirables observés dans les groupes tolebrutinib et Aubagio ont été généralement
équilibrés. Des élévations des transaminases hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de
la normale (>3x LSN) ont été observées chez 5,6 % des participants traités par tolebrutinib, contre
6,3 % des participants traités par Aubagio, un effet secondaire également rapporté avec d’autres
inhibiteurs de la BTK dans le cadre du traitement de la SEP qui a été résolu sans autre intervention
médicale. Dans le groupe tolebrutinib, une faible proportion de participants (0,5 %) ont présenté
une élévation de leur taux d’ALAT supérieure à 20 fois la limite supérieure de la normale
(>20xLSN), dans les 90 premiers jours du traitement dans tous les cas. Le pourcentage de décès
dans les groupes Aubagio et tolebrutinib ont été sensiblement identiques, s’établissant à
respectivement 0,2 % et 0,1 %, et n’ont pas été attribués au traitement, selon les évaluations
réalisées par les investigateurs.

Événements indésirables Tolebrutinib Aubagio
(≥10 %*) N=933 (%) N=939 (%)


2/5
Infections COVID-19 225 (24,1 %) 252 (26,8 %)
Rhinopharyngites 119 (12,8 %) 105 (11,2 %)
Maux de tête 117 (12,5 %) 98 (10,4 %)
* pour les participants traités par tolebrutinib

Les résultats des études formeront la base de futures discussions avec les autorités réglementaires
dans le courant du deuxième semestre de 2024. Le tolebrutinib est actuellement en développement
clinique et aucun organisme de réglementation n’a encore évalué ses profils de sécurité et
d’efficacité.

L’étude de phase III PERSEUS menée chez des patients atteints de sclérose en plaques primaire
progressive, se poursuit et ses résultats sont attendus au deuxième semestre de 2025.

À propos de la sclérose en plaques
La sclérose en plaques est une maladie neurodégénérative chronique, d’origine auto-immune,
qui entraîne l’accumulation de handicaps irréversibles au fil du temps. Les handicaps physiques
et cognitifs provoquent une détérioration graduelle de l’état de santé et de la qualité de vie qui
se répercute sur la prise en charge des patients et leur espérance de vie. L’accumulation du
handicap reste un besoin thérapeutique non pourvu important pour les personnes atteintes de
SEP. Jusqu’à présent, l’objectif principal des traitements actuels est d’agir sur les lymphocytes
B et T périphériques, au détriment de l’immunité innée, réputée contribuer à l’accumulation du
handicap. Les traitements actuels contre la SEP, qu’ils soient approuvés ou expérimentaux,
ciblent principalement le système immunitaire adaptatif et/ou n’agissent pas directement au
niveau du système nerveux central en vue d’obtenir un bénéfice clinique.

La SEP-RR est caractérisée par des épisodes d’apparition de nouveaux signes ou symptômes
ou d’aggravation des signes ou symptômes existants (ou poussées), suivis par des périodes de
rétablissement partiel ou complet. La SEP-SP non active concerne les personnes chez qui les
poussées confirmées ont totalement disparu pour faire place à une progression graduelle du
handicap se traduisant par différents symptômes comme de la fatigue, des troubles cognitifs,
des troubles de la marche ou de l'équilibre, des troubles intestinaux et/ou urinaires et un
dysfonctionnement sexuel.

À propos de l’étude HERCULES
HERCULES (NCT04411641) était une étude clinique de phase III, randomisée, en double
aveugle, ayant évalué l’efficacité et la sécurité du tolebrutinib chez des participants atteints de
SEP secondairement progressive non active, comparativement au placebo. La SEP-SP non active
était définie sur la base des critères d’inclusion dans l’étude, soit un diagnostic de SEP-SP avec
un score EDSS compris entre 3.0 et 6.5, l’absence de poussées cliniques au cours de 24 mois
antérieurs et des preuves d’accumulation du handicap au cours des 12 mois précédents. Les
participants ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit une dose journalière de tolebrutinib par
voie orale, soit un placebo pendant une durée pouvant atteindre environ 48 mois.

Le critère d’évaluation primaire était la progression confirmée du handicap, sur six mois, définie
par une augmentation supérieure ou égale à 1,0 point du score EDSS si celui-ci était inférieur
ou égal à 5.0 à l’inclusion ou une augmentation supérieure ou égale à 0,5 point du score EDSS
si celui-ci était supérieur à 5.0 à l’inclusion. Les critères d’évaluation secondaires incluaient, sur
trois mois, la variation du score au test des neuf trous (9-Hole Peg test, 9-HPT) et au test T25-
FW (vitesse de marche en mesurant le temps, en secondes, qu'il faut à un patient pour parcourir
7,62 m), le délai, sur trois mois, avant progression confirmée du handicap, évaluée par le score
EDSS, le nombre total de nouvelles lésions hyperintenses en séquence T2 ou de lésions ayant
augmenté de volume, visibles à l’IRM, les modifications des fonctions cognitives entre le début
et la fin de l'étude (EOS) évaluées par le score SDMT (Symbol Digit Modalities Test) et le score
CVLT-II (California Verbal Learning Test), de même que le profil de sécurité et de tolérance du
tolebrutinib.

À propos des études GEMINI 1 et 2
GEMINI 1 (identifiant de l’étude clinique : NCT04410978) et GEMINI 2 (NCT04410991) étaient
des études cliniques de phase III randomisées, en double aveugle, ayant évalué l’efficacité et la
sécurité du tolebrutinib comparativement au tériflunomide chez des participants présentant des

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formes récurrentes-rémittentes de SEP. Ceux-ci ont été randomisés dans les deux études (1:1)
afin de recevoir, chaque jour, soit du tolebrutinib et un placebo, soit 14 mg de tériflunomide et
un placebo.

Le critère d’évaluation primaire des deux études était le taux de poussées annualisé pendant
une durée maximale approximative de 36 mois, défini par le nombre de poussées confirmées
selon les critères précisés dans le protocole de l’étude. Les critères d’évaluation secondaires
incluaient de délai avant progression confirmée du handicap sur une période d’au moins six mois
et définie par une augmentation supérieure ou égale à 1,5 point du score EDSS par rapport au
score à l’inclusion si celui-ci s’établissait à 0 à l’inclusion, une augmentation supérieure ou égale
à 1,0 point par rapport au score EDSS à l’inclusion si celui-ci était compris entre 0.5 et 5.5 à
l’inclusion ou une augmentation supérieure ou égale à un demi-point par rapport au score EDSS
à l’inclusion si celui-ci était supérieur à 5.5 à l’inclusion, en plus du nombre total de nouvelles
lésions hyperintenses en séquence T2 rehaussées après injection de gadolinium ou de lésions
ayant augmenté de volume visibles à l’IRM, entre l’inclusion et la fin de l’étude, le nombre total
de lésions hyperintenses en séquence T1 rehaussées après injection de gadolinium, visibles à
l’IRM, entre l’inclusion et la fin de l’étude, de même que la sécurité et la tolérance du tolebrutinib.

À propos du tolebrutinib
Le tolebrutinib est un inhibiteur bioactif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) expérimental, à
pénétration cérébrale, qui atteint des concentrations suffisantes dans le SNC pour cibler les
lymphocytes B et les cellules de la microglie, de manière à moduler la neuro-inflammation. Il
fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase III pour le traitement de différentes formes
de sclérose en plaques et aucun organisme de réglementation n’a encore évalué ses profils de
tolérance et d’efficacité. Pour plus d’informations sur les essais cliniques consacrés au
tolebrutinib, prière de consulter le site www.clinicaltrials.gov.


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