Communiqué de presse

Publication dans le NEJM de données de phase III illustrant
le bénéfice du tolebrutinib sur la progression du handicap
dans la sclérose en plaques
• Les résultats de l’étude de phase III HERCULES montrent que le tolebrutinib retarde la
progression du handicap chez les personnes présentant une sclérose en plaques
secondairement progressive sans poussées.
• Le tolebrutinib a le potentiel d’être le premier médicament pouvant moduler les
déclencheurs immunologiques de l’inflammation chronique derrière la barrière hémato-
encéphalique, qui sont les principales causes de l’accumulation du handicap dans la
SEP.
• Le tolebrutinib fait l’objet d’un examen prioritaire aux États-Unis et la décision de la
FDA est attendue le 28 septembre 2025 ; une soumission réglementaire est
actuellement examinée dans l’Union européenne et une décision est attendue au
premier trimestre de 2026.

Paris, le 8 avril 2025. The New England Journal of Medicine (NEJM) a publié les résultats
positifs de l’étude de phase III HERCULES ayant démontré que le tolebrutinib retarde la
progression du handicap chez les personnes présentant une sclérose en plaques secondairement
progressive sans poussées, contre laquelle il n’existe actuellement aucune option thérapeutique
approuvée. Ces résultats apportent une validation supplémentaire du mécanisme différencié du
tolebrutinib par voie orale et à pénétration cérébrale, qui permet de cibler la progression du
handicap, indépendamment de l’activité des rechutes. Ils ont été présentés la première fois au
Congrès de l’ECTRIMS le 20 septembre 2024 à Copenhague (Danemark) ; d’autres analyses ont
également été présentées aujourd’hui dans le cadre de la séance plénière consacrée aux essais
cliniques du Congrès 2025 de l’American Academy of Neurology (AAN), à San Diego (Californie).

Dr Robert Fox
Vice-Président, Recherche, Institut de neurologie de la Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio,
États-Unis et président du comité directeur de l’étude HERCULES
« Le tolebrutinib représente une nouvelle classe de médicaments pour le traitement de la sclérose en
plaques. Dans le cadre de cette vaste étude de phase III, le tolebrutinib a montré qu’il ralentit la
progression du handicap chez les patients présentant une forme de sclérose en plaques contre laquelle il
n’existe encore aucun traitement approuvé – à savoir la sclérose en plaques secondairement progressive
sans poussées. Les résultats de cette étude ouvrent un nouveau chapitre dans le traitement de cette
maladie, car nous avons enfin trouvé un moyen potentiel de traiter les formes sans poussées de SEP
secondairement progressive. »
Le Dr Fox est un conseiller rémunéré par Sanofi pour l’étude HERCULES.

Dr Erik Wallström, Ph.D.
Responsable Monde, Développement, Neurologie
« En ciblant les mécanismes de la progression du handicap derrière la barrière hémato-encéphalique,
le tolebrutinib a le potentiel de devenir une option thérapeutique qui transformera la prise en charge
des personnes atteintes de sclérose en plaques. Les données publiées dans le NEJM témoignent de notre
engagement auprès des patients atteints de cette maladie, ainsi que de notre volonté de transformer le
paradigme thérapeutique et de nous attaquer au handicap pour toutes les formes cliniques de la SEP. »

Les données de l’étude HERCULES ont montré, à 6 mois, que le tolebrutinib permet de retarder
de 31 % le délai de progression confirmée du handicap, comparativement à un placebo (hazard
ratio [HR] 0,69 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % 0,55-0,88; p=0,003). Les résultats des
études de phase III GEMINI 1 et 2, ayant évalué le tolebrutinib chez des personnes présentant
une sclérose en plaques récurrente (SEP-R) ont également été publiés dans le NEJM et présentés


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aujourd’hui dans le cadre de la séance plénière consacrée aux essais cliniques du Congrès 2025
de l’American Academy of Neurology (AAN).

Les résultats des études GEMINI 1 et 2 n’ont pas permis de démontrer la supériorité du
tolebrutinib par rapport au teriflunomide en ce qui concerne la critère d’évaluation primaire
correspondant à la réduction du taux de poussées annualisé (TPA). Dans le cadre de l’étude
GEMINI 1, le TPA s’est établi à 0,13 dans le groupe tolebrutinib et à 0,12 dans le groupe
tériflunomide (rapport de taux ajusté, 1,06 ; IC à 95 % 0,81-1,39; p=0,67), et à 0,11 dans les
deux groupes de l’étude GEMINI 2 (rapport de taux ajusté, 1,00 ; IC à 95 % 0,75-1,32; p=0,98).
Une analyse groupée des données relatives au principal critère d’évaluation secondaire, non
contrôlées pour la multiplicité, ont montré que le tolebrutinib a retardé de 29 % le délai jusqu’à
l’apparition d’une détérioration confirmée du handicap à six mois, comparativement au
tériflunomide (HR 0,71 ; IC à 95 % 0,53 à 0,95).

Le tolebrutinib a été généralement bien toléré par les participants de tous les groupes des
études. Dans le cadre de l’étude HERCULES, des élévations des transaminases hépatiques
supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (>3x LSN) ont été observées chez 4,0 %
des participants traités par tolebrutinib, contre 1,6 % des participants du groupe placebo. Une
faible proportion de participants (0,5 %) du groupe tolebrutinib ont présenté une élévation de
leur taux d’ALAT supérieure à 20 fois la limite supérieure de la normale (>20xLSN), dans les 90
premiers jours du traitement dans tous les cas. Chez tous les participants, sauf un, les élévations
des transaminases hépatiques se sont résolues sans intervention médicale. Avant la mise en
place d’une surveillance plus fréquente des transaminases hépatiques, un participant du groupe
tolebrutinib a bénéficié d’une transplantation hépatique et est décédé de complications post-
opératoires. La mise en place d’une surveillance plus fréquente des valeurs hépatiques peut
contribuer à mitiger le risque de lésions hépatiques graves. Les investigateurs de l’étude ont
jugé que les autres décès survenus pendant l’étude n’étaient pas liés au traitement ; le taux de
décès dans les groupes placebo et tolebrutinib a été équivalent et s’est établi à 0,3 %.

Selon une analyse groupée des données de sécurité des études GEMINI 1 et 2, les événements
indésirables observés dans les groupes tolebrutinib et tériflunomide ont été globalement
équilibrés. Des élévations des transaminases hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure
de la normale (>3x LSN) ont été observées chez 5,6 % des participants traités par tolebrutinib,
contre 6,3 % des participants traités par tériflunomide. Dans le groupe tolebrutinib, une faible
proportion de participants (0,5 %) a présenté une élévation maximale de leur taux d’ALAT dans
les 90 premiers jours du traitement dans tous les cas. Le pourcentage de décès dans les groupes
tériflunomide et tolebrutinib ont été sensiblement identiques, s’établissant à respectivement
0,2 % et 0,1 %, et n’ont pas été attribués au traitement, selon les évaluations réalisées par les
investigateurs.

Aucun organisme de réglementation n’a encore évalué les profils de sécurité et d’efficacité du
tolebrutinib. La soumission réglementaire relative au tolebrutinib pour le traitement de la SEP-
SP sans poussées de l’adulte et pour ralentir l’accumulation du handicap, indépendamment de
l’activité des rechutes, fait actuellement l’objet d’un examen prioritaire de la Food and Drug
Administration des États-Unis, dont la décision est attendue le 28 septembre 2025. Une
soumission réglementaire est également examinée dans l’Union européenne.

À propos de la sclérose en plaques
La sclérose en plaques est une maladie neurodégénérative chronique, d’origine auto-immune,
qui entraîne l’accumulation de handicaps irréversibles au fil du temps. Les handicaps physiques
et cognitifs provoquent une détérioration graduelle de l’état de santé qui se répercute sur la
qualité de vie des patients. L’accumulation du handicap représente un besoin thérapeutique non
pourvu important pour les personnes atteintes de SEP. L’objectif principal des traitements
actuels est d’agir sur les lymphocytes B et T périphériques et non sur l’immunité innée, réputée
contribuer à l’accumulation du handicap. Les traitements actuels contre la SEP, qu’ils soient
approuvés ou à un stade de développement avancé, ciblent principalement le système
immunitaire adaptatif et/ou n’agissent pas directement au niveau du système nerveux central
en vue d’obtenir un bénéfice clinique.



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La SEP-SP sans poussées concerne les personnes chez qui les poussées ont totalement disparu
pour faire place à une progression graduelle du handicap se traduisant par différents symptômes
comme de la fatigue, des troubles cognitifs, des troubles de la marche ou de l'équilibre, des
troubles intestinaux et/ou urinaires et un dysfonctionnement sexuel.

À propos du tolebrutinib
Le tolebrutinib est un inhibiteur bioactif de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) expérimental, par
voie orale, à pénétration cérébrale, qui cible la neuro-inflammation latente, cause majeure de
progression du handicap dans la SEP. Contrairement aux médicaments conventionnels actuels
qui ciblent principalement l’inflammation périphérique, le tolebrutinib a le pouvoir unique de
franchir la barrière hémato-encéphalique et d’atteindre des concentrations thérapeutiques
suffisantes dans le liquide céphalo-rachidien pour agir sur les lymphocytes B et les cellules de la
microglie, de manière à moduler la neuro-inflammation. Ce mécanisme pourrait cibler la
physiopathologie sous-jacente de la SEP progressive en agissant sur les processus
inflammatoires qui contribuent à la neurodégénérescence et à l’accumulation du handicap.

Le tolebrutinib a obtenu la désignation de « Médicament innovant » de la FDA, sur la base des
résultats positifs de l’étude de phase III HERCULES menée chez des adultes présentant une SEP
secondairement progressive sans poussées. Il fait actuellement l’objet d’essais cliniques de
phase III pour le traitement de la sclérose en plaques primaire progressive et aucun organisme
de réglementation n’a encore évalué ses profils de tolérance et d’efficacité. Pour plus
d’informations sur les essais cliniques consacrés au tolebrutinib, prière de consulter le site
www.clinicaltrials.gov.

Le tolebrutinib incarne la volonté de Sanofi de développer des médicaments innovants ciblant
les causes sous-jacentes des maladies neurologiques et de transformer potentiellement le
paysage thérapeutique. Au croisement entre la neurologie et l'immunoscience, Sanofi se
concentre sur l’amélioration de la vie des personnes présentant des maladies neuro-
inflammatoires et neurodégénératives graves comme la SEP, la polyneuropathie démyélinisante
inflammatoire chronique, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la dégénérescence
maculaire liée à l’âge et d’autres maladies neurologiques. Son portefeuille de développement en
neurologie compte pour l’heure plusieurs projets faisant l’objet d’études de phase III dans sept
indications différentes.

À propos de l’étude HERCULES
HERCULES (identifiant de l’étude clinique : NCT04411641) était une étude clinique de phase III,
randomisée, en double aveugle, ayant évalué l’efficacité et la sécurité du tolebrutinib chez des
participants atteints de SEP secondairement progressive sans poussées. La SEP-SP sans
poussées était définie sur la base des critères d’inclusion dans l’étude, soit un diagnostic de SEP-
SP avec un score EDSS compris entre 3,0 et 6,5, l’absence de poussées cliniques au cours de 24
mois antérieurs et des preuves d’accumulation du handicap au cours des 12 mois précédents.
Les participants ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit une dose journalière de tolebrutinib
par voie orale, soit un placebo pendant une durée pouvant atteindre environ 48 mois.

Le critère d’évaluation primaire était la progression confirmée du handicap, sur six mois, définie
par une augmentation supérieure ou égale à 1,0 point du score EDSS, si celui-ci était inférieur
ou égal à 5,0 à l’inclusion ou une augmentation supérieure ou égale à 0,5 point du score EDSS
si celui-ci était supérieur à 5,0 à l’inclusion. Les critères d’évaluation secondaires incluaient, le
délai, sur trois mois, avant progression confirmée du handicap, évaluée par le score EDSS, le
nombre total de nouvelles lésions hyperintenses en séquence T2 ou de lésions ayant augmenté
de volume, visibles à l’IRM, le délai avant une amélioration confirmée du handicap, la variation,
sur trois mois, du score au test des neuf trous (9-Hole Peg test, 9-HPT) et au test T25-FW (vitesse
de marche en mesurant le temps, en secondes, qu'il faut à un patient pour parcourir 7,62 m),
de même que le profil de sécurité et de tolérance du tolebrutinib.

À propos des études GEMINI 1 et 2
GEMINI 1 (identifiant de l’étude clinique : NCT04410978) et GEMINI 2 (NCT04410991) étaient
des études cliniques de phase III randomisées, en double aveugle, ayant évalué l’efficacité et la
sécurité du tolebrutinib comparativement au tériflunomide chez des participants présentant des


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formes récurrentes de SEP. Ceux-ci ont été randomisés dans les deux études (1:1) afin de
recevoir, chaque jour, soit du tolebrutinib et un placebo, soit 14 mg de tériflunomide et un
placebo.

Le critère d’évaluation primaire des deux études était le taux de poussées annualisé pendant
une durée maximale approximative de 36 mois, défini par le nombre de poussées confirmées
selon les critères précisés dans le protocole de l’étude. Les critères d’évaluation secondaires
incluaient de délai avant progression confirmée du handicap sur une période d’au moins six mois
et définie par une augmentation supérieure ou égale à 1,5 point du score EDSS par rapport au
score à l’inclusion si celui-ci s’établissait à 0 à l’inclusion, une augmentation supérieure ou égale
à 1,0 point par rapport au score EDSS à l’inclusion si celui-ci était compris entre 0,5 et 5,5 à
l’inclusion ou une augmentation supérieure ou égale à un demi-point par rapport au score EDSS
à l’inclusion si celui-ci était supérieur à 5,5 à l’inclusion, en plus du nombre total de nouvelles
lésions hyperintenses en séquence T2 rehaussées après injection de gadolinium ou de lésions
ayant augmenté de volume visibles à l’IRM, entre l’inclusion et la fin de l’étude, le nombre total
de lésions hyperintenses en séquence T1 rehaussées après injection de gadolinium, visibles à
l’IRM, entre l’inclusion et la fin de l’étude, de même que la sécurité et la tolérance du tolebrutinib.

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